Ipoteze Neurobiologice implicate in Schizofrenie - Dr.Adela M. Ciobanu

IPOTEZE NEUROBIOLOGICE IMPLICATE IN SCHIZOFRENIE

 

Adela M. Ciobanu*  

 

 

 

*Asistent Universitar Psihiatrie U.M.F.  “Carol Davila” Bucuresti,

Medic primar psihiatru, doctor in medicina

 

 

 

REZUMAT

 

Pot fi multe anomalii posibile asociate schizofreniei dar dintre acestea, tulburarile neurotransmitatorilor sunt cele mai studiate si mai bine intelese.

Este acceptat de majoritatea cercetatorilor ca tulburarile neurotransmitatorilor sunt doar o parte din patologia biologica a schizofreniei. Cele mai acceptate ipoteze ale tulburarii neurotransmitatorilor din schizofrenie sunt ipoteza dopaminergica si cea serotoninergica .

Noile informatii date de studiile PET au pus inca o data in lumina rolul central pe care il detine sistemul dopaminergic in tratamentul psihozelor .

Nivelul plasmatic al acidului homovanilic (HVA), metabolitul dopaminei, s-a dovedit a fi adeseori corelat cu severitatea simptomelor psihotice si cu raspunsul consecvent la tratamentul cu antipsihotice.

Glutamatul, neurotransmitatorul excitator major din sistemul nervos central, este cel putin la fel de important ca dopamina (DA) in fiziopatologia schizofreniei.

GABA este neurotransmitatorul inhibitor major din creier iar pierderea acestui efect inhibitor poate produce o overactivitate observata in alte sisteme de neurotransmitatori (dopaminergica, serotoninergica, si posibil adrenergica).

 

Cuvinte cheie : schizofrenie, neurotransmitator,dopamina, serotonina , glutamat ,GABA

 

 

There are many possible associated abnormalities in schizophrenia, but neurotransmitter abnormalities are the best studied and best understood. It is accepted by most researchers that the neurotransmitter abnormalities are only a part of the biological pathology of schizophrenia. The most accepted hypothesis of neurotransmitter abnormalities in schizophrenia it was especially the dopamine and serotonin hypothesis.

The new information from PET studies has once again highlighted the central role that the dopaminergic system play in the treatment of psychosis.

Plasma levels of homovanillic acid (HVA), a metabolite of dopamine, often correlate with the severity of the psychotic symptoms in schizophrenia patients, and with their consequent response to antipsychotic drug treatment.

Glutamate, the major excitatory neurotransmitter in the central nervous system, may be at last as important as DA in the pathophysiology of schizophrenia.

GABA is the major inhibitory neurotransmitter in brain, and the loss of these inhibitory effects can produce the over activity seen with other neurotransmitter system (dopaminergic, serotonergic, and possibly adrenergic)

 

Keywords: schizophrenia, neurotransmitters, dopamine, serotonin, glutamate, GABA

 

 

 

 

 

 

DOPAMINA

 

Este cel mai investigat sistem de neurotransmitatori din schizofrenie.

Matthysee a propus in 1973 ca schizofrenia este legata de hiperactivitatea dopaminei. Aceasta teorie a devenit ipoteza fiziopatologica de baza pentru urmatorii 15 ani, fiind sustinuta cu putere de faptul ca toate antipsihoticele disponibile au efect antagonist pe receptorii D2 dopaminergici in relatie cu potenta lor clinica (Cresse et al. 1975).

In plus agonistii de dopamina, cum sunt amfetaminele si methylphenidate, exacerbeaza simptomele psihotice in subgrupul pacientilor cu schizofrenie. Mai mult, dupa cum s-a notat mai tarziu , cele mai importante raportari postmortem despre schizofrenie gasite in literatura au fost cele legate de cresterea receptorilor D2 in striatum (Tasman A. et al. 2003).

Un rol important ii revine dopaminei in fiziopatologia schizofreniei fapt ce reiese din studiile ce masoara nivelul plasmatic al metabolitului major al dopaminei, acidul homovanilic. Cateva studii au indicat ca nivelul concentratiei plasmatice a  acidului homovanilic poate reflecta concentratia la nivelul sistemului central a acidului homovanilic ( Kaplan et al 1998).

Nivelul plasmatic al acidului homovanilic (HVA), metabolitul dopaminei , s-a dovedit a fi  corelat cu severitatea simptomelor psihotice si cu raspunsul la tratamentul cu antipsihotice ( Shiloh et al.2006 ).

Noile informatii date de studiile PET au aratat inca o data rolul central pe care il detine sistemul dopaminergic in tratarea psihozelor . La  masurarea sintezei de dopamina la nivelul creierului prin utilizarea PET scan, utilizand administrarea de radiolabeled fluoro-L-DOPA (precursor de dopamina) , o crestere de dopamina a fost observata la pacientii schizofrenici care nu luasera niciodata medicatie comparativ cu lotul de control de aceeasi varsta ( Hietala et al. 1994, Dao-Castellano et al.1997, Lindstrom et al. 1999).

Studiile SPECT ce utilizeaza alfa –metiltirozina au aratat ca nu sunt modificari date de dopamina evidentiate la pacientii schizofrenici comparativ cu lotul de control (Laruelle et al. 1996). Arvid Carlsson si colegii sai (2001) au apreciat importanta acestui studiu dar au sugerat ca acest lucru poate reflecta heterogenitatea disfunctiei dopaminergige.

 

Receptorii dopaminergici in schizofrenie.

Actual s-au descoperit 5 subtipuri de receptori dopaminici, D1, D2, D3, D4 si D5 (Tabel 1).

Tabel 1*

SUBTIPURI DE RECEPTORI DOPAMINICI
Familia receptorilor D1	Familia receptorilor D2
D1	D2
D5	D3
	D4

*Dupa Jones P.et al.2006

 

Bazandu-se pe asemanarile farmacologice , receptorii dopaminergici au fost clasificati in familia D1-like (receptorii D1 si D5), si familia D2-like (receptorii D2,D3 si D4) Receptorii DA variaza diferit in regiunile creierului uman.

Receptorii D1 au o distributie neocorticala intinsa, inclusiv in cortexul prefrontal si sunt prezenti in densitate crescuta in striatum.

Receptorii D5 sunt concentrati in hipocampus si in cortexul enthorfinal.

Receptorii D 2 sunt concentrati in striatum cu o densitate redusa in structurile mediale temporale (hipocampus, cortexul enthorfinal, amigdala) si la nivelul talamusului.

Densitatea receptorilor D 2 in cortexul prefrontal este extrem de redusa.

Receptorii D3 sunt prezenti in striatum, unde densitatea lor este crescuta mai ales in partea ventrala.

Receptorii D4 sunt prezenti in cortexul prefrontal si hipocamp, dar nu s-au detectat in striatum (Carlson A. et al. 2004).

Receptorii D1 joaca un rol important in simptomele negative(Kaplan et al 1998).

Receptorii D1 sunt exprimati predominant la nivelul dendritelor neuronilor piramidali.Se crede ca reducerea receptorilor D1-like observata in cortexul prefrontal  al pacientilor schizofreni ar duce la disfunctii cognitive si la severitatea simptomelor negative (Nestler 1997).

Van Tol si colaboratorii sai au observat in 1991 ca clozapina are o afinitate diferita fata de receptorii D4 si au sperat ca receptorii D4 ar putea fi o posibila cauza fiziopatologica candidata pentru schizofrenie . Contrar cu expectatiile initiale , receptorii D4 nu sunt singurii care diferentiaza antipsihoticele atipice de cele tipice (Seeman et al.1997, Tarazi 2000).

Exista 4 cai dopaminergice in creier:

a) calea nigrostriatala - proiectia de la substanta neagra la ganglionii bazali, este o parte a sistemului nervos extrapiramidal si controleaza miscarile.

b) calea mezolimbica proiectia de la aria tegmentala ventrala (VTA) la nucleul accumbens (parte a sistemului limbic al creierului) care se crede ca este implicata in senzatia de placere, delir si halucinatiile din psihoza, in producerea unei puternice euforii in abuzul de droguri.

c) calea mezocorticala porneste tot de la VTA dar isi trimite prelungirile axonice in cortexul limbic, avand rol in medierea simptomelor negative si cognitive din schizofrenie.

d) calea tuberoinfundibulara care are rol in controlul secretiei de prolactina, are originea de la hipotalamus la glanda pituitara anterioara (Stahl SM. 2002).

Studiile efectuate au evidentiat ca exista o overactivitate la nivelul caii dopaminergice mezolimbice de la aria tegmentala ventrala (VTA) la regiunea limbica. Aceasta se crede ca ar fi asociata cu inducerea unor simptome psihotice pozitive (halucinatii, delir, comportament bizar, tulburari de gandire).

Scaderea transmisiei dopaminergice la nivelul caii mezocorticale (de la VTA la cortexul prefrontal) ar reprezenta principala cauza ce moduleaza simptomele negative ale schizofreniei (anhedonia, avolitia, alogia, aplatizarea afectiva, lipsa de socializare)

In acelasi timp , transmisia dopaminergica in calea nigrostriatala (de la substanta neagra la ganglionii bazali ) se crede ca este intacta in schizofrenia netratata. Efectele adverse extrapiramidale sunt o consecinta a inhibitiei dopaminergice transmise in aceasta regiune

(Shiloh et al.2006 ).

Se stie ca dopamina lucreaza strans cu serotonina, glutamatul, si alte sisteme, de aceea modificarile in unul din sisteme afecteaza balanta celorlalte sisteme.

Este clar ca dopamina este implicata in raspunsul la stress, iar noi stim ca pacientii schizofrenici tind sa recada dupa stress (Williamson P. 2006).

 

SEROTONINA

 

Interesul pentru serotonina si implicatia acesteia in fiziopatologia schizofreniei a inceput in 1950 cu descoperirea ca halucinogenul Lisergic acid dietilamide (LSD) are actiune primara asupra neurotransmiterii serotoninergice, acesta producand cateva aspecte asemanatoare schizofreniei inclusiv un episod psihotic sever cu halucinatii in special vizuale si foarte rar auditive (Tasman A. et al. 2003).

Ariile neuronale serotoninergice centrale de la nucleul rafeului in mezencefal si ramificatiile extensive, inervand partile esentiale ale creierului, au contact postsinaptic mare cu variati neuroni. Se estimeaza ca sunt peste 1 milion de vezicule de serotonina pe mm³ in hipocamp (Carlson A. et al. 2004).

Noile antipsihotice atipice (clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina si ziprazidona) au o rata crescuta a afinitatii pentru 5HT2A si D2. Aceasta a condus la ipoteza ca balanta intre serotonina si dopamina ar fi alterata (Meltzer et al. 1989).

Kasper si colaboratorii sai au constatat in 1999 ca gradul de ocupare al receptorilor serotoninergici 5HT2A (dar si al altor receptori serotoninergici) de catre medicamentele antipsihotice depinde de aria cerebrala implicata, putandu-se asocia cu imbunatatiri ale cognitiei si depresiei , receptorii D2 raspunzand de medierea efectelor extrapiramidale (EPS) .

 

Receptorii serotoninergici in schizofrenie

 

Au fost identificate 15 subtipuri de receptori.

Doua tipuri de receptori, 5HT6 si 5HT7, au fost propusi ca si candidati pentru actiunea medicamentelor atipice devenind tinte de studiu pentru fiziopatologia schizofreniei (Tasman A. et al. 2003).

Rezultatele cercetarilor efectuate pe animale sugereaza ca blocarea concomitenta a receptorilor 5HT2A si D2 ar determina o stimulare relativa a caii dopaminergice mezocorticale cu respectarea caii nigrostriatale si mezolimbice. Ipoteza blocarii concomitente a receptorilor 5HT2A / D2 ar explica satisfacator de ce antagonistii doar de receptori 5HT2A dar nu si de receptori D2 (cum este de exemplu ritanserin) nu au o activitate predominanta antipsihotica cand sunt administrati singuri.

Sunt dovezi care arata ca medicamentele antipsihotice cu actiune pe receptorii 5HT2A duc la imbunatatirea tulburarilor afective(Carlsson & Lecrubier 2004).

Dupa cum au sugerat cercetarile din tulburarile afective, tulburarile activitatii serotoninei sunt implicate in suicid si comportamentul impulsiv care poate fi observat la pacientii schizofrenici ( Kaplan et al 1998).

Receptorii 5-HT 2C nu au beneficiat de o atentie prea mare in studiile legate de medicatia antipsihotica, dar ar putea avea un rol important in explicarea unor diferente observate intre antipsihotice, si ar reprezenta un punct de plecare in descoperirea altor noi antipsihotice.

Receptorii 5HT1A sunt probabil subtipul de receptori 5HT cel mai caracteristic si joaca un rol important in controlarea activitatii neuronilor monoaminergici.

Acest subtip de receptori ar putea fi considerat ca avand o functionalitate  antagonista cu cea a receptorilor 5HT2A , atat la nivel presinaptic cat si postsinaptic.

In creier ambele subtipuri de receptori 5HT1A si 5HT2A sunt localizate in neuronii piramidali.

Activitatea receptorilor 5HT1A poate contribui la eficacitatea agentului antipsihotic aripiprazole, care este un agonist partial al acestui subtip de receptori, acest medicament aratand si cateva proprietati antagoniste ale receptorilor postsinaptici D2 (Carlsson and Lecrubier 2004).

Paralel cu scaderea transmisiei dopaminergice in calea mezocorticala, este posibila, o transmitere excesiva  serotoninergica de la nucleii rafeului la aceasta cale.

Probabil ca exista o overactivitate serotoninergica in diferite regiuni ale creierului. Antipsihoticele atipice (de generatia a doua) blocheaza acest exces de serotonina, cu o reducere importanta a simptomelor negative.

Cresterea transmisiei serotoninergice ar duce la inhibitia caii dopaminergice mezocorticale (Shiloh R et. al.2006).

Studiile postmortem la pacientii schizofrenici au gasit o crestere a serotoninei si a metabolitilor acesteia la nilelul striatumului. Probabil ca expunerea anterioara la neuroleptice a contribuit la aceasta modificare.

O alta descoperire  este scaderea densitatii receptorilor 5HT2A in cortexul prefrontal.

Cateva studii postmortem (Gurevich si Joyce 1997, Burnet et al. 1997) si studii recente in vivo (Tauscher et al.2002) au aratat cresterea densitatii receptorului 5HT1A in cortexul pacientilor cu schizofrenie (Tasman A. et al. 2003).

 

GLUTAMATUL si Receptorul N-Methyl-D-Aspartate (NMDA)

 

Glutamatul , neurotransmitatorul excitator major din sistemul nervos central, este cel putin la fel de important ca DA in fiziopatologia schizofreniei. Este implicat in invatare,  memorare, si dezvoltarea creierului, plasticitatea sinaptica, putind fi implicat in neurodezvoltarea aspectelor din schizofrenie, ca si in modularea functiilor motorii.

(Carlson A. et al. 2004).

Exista 5 receptori aminoacizi excitatori la nivelul creierului: NMDA, AMPA, kainate, metabotropic, si L-AP-4.

S-a observat ca fenciclidina (PCP), care este un antagonist noncompetitiv al receptorilor NMDA, produce un episod psihotic asemanator cu cel din schizofrenie.

Exista date ale unor studii postmortem sugerand alterarea markerilor pre si postsinaptici pentru neuronii glutamatergici la pacientii schizofrenici (Shiloh R et. al.2006).

Gao si colaboratorii sai in 2000 au aratat ca exista o alterare a receptorilor NMDA exprimata in ariile creierului pacientilor schizofrenici. Alte descoperiri care sugereza o hipofunctionare glutamatergica in schizofrenie sunt scaderea nivelului glutamatului la nivelul lichidului cerebrospinal , cresterea numarului receptorilor NMDA precum si scaderea legarii glutamatului in neocortex in studiile postmortem.

Ipoteza glutamatului in schizofrenie este una dintre cele mai active arii de cercetare actuale.

Substantele care blocheaza receptorii NMDA cauzeaza atat simptome positive cat si simptome negative la voluntarii sanatosi cat si la pacienti schizofrenici, in timp ce agonistii dopaminergici cauzeaza doar simptome positive.

Studiile postmortem au aratat cresterea numarului receptorilor glutamatergici in cateva regiuni prefrontale (Deakine et al. 1989, Ishimaru et. al 1994, Toru et al. 1988) unde au fost descoperite dovezi ale hipofunctionarii glutamatergice in cortexul prefrontal si regiunea temporala (Williamson P. 2006).

 

Cai glutamatergice implicate in schizofrenie

Glutamatul mediaza transmisia informatiei de la hipocampus la cortexul cingulat anterior, apoi la neocortexul frontal. Mai mult , glutamatul mediaza sistemul local si regional de feed-back, care moduleaza refacerea activitatii sistemului in general si probabil si a sistemul de invatare (Carlsson and Lecrubier 2004).

Anomalii in transmiterea glutamatergica sunt raportate in multe arii ale creierului cum este cortexul frontal, hipocampul, cortexul limbic, striatum si talamus, fiind semnalate modificari in expresia genica in aceste arii.

Hipoglutamatergia in schizofrenie poate avea efecte modulatoare foarte importante asupra neurotransmisiei catecolaminergice si joaca un rol important in neurodezvoltare precum si in neurocognitie (Tasman A. et al. 2003).

 

Modelul deficientei glutamatergice din schizofrenie

 

Proiectiile GABA-ergice inhibitorii ale neuronilor de la striatum la talamus constituie un mecanism de filtru cu inalta selectivitate care protejeaza cortexul cerebral de supraincarcare.

O reducere a inhibitiei talamice poate duce la un supraplin de informatii care ar conduce la confuzie si psihoza. Deoarece activitatea GABA- ergica este sub control dopaminergic si glutamatergic, atat cresterea activitatii dopaminergice in striatum cat si o scadere a functiei glutamatului ar conduce la deschiderea filtrului inhibitiei striatale a talamusului. (Carlsson and Lecrubier 2004).

 

 

 

GABA

 

GABA este neurotransmitatorul inhibitor major din creier. Dovezi pentru implicarea GABA in schizofrenie au venit din 2 linii de investigatii. In primul rand, studiile clinice au demonstrat ca benzodiazepinele (agonisti de GABA A receptori) administrate impreuna cu medicatia antipsihotica sunt eficace in reducerea simptomelor la pacientii cu schizofrenie (Wolkowitz and Pickar 1991).

Tot in 1991, Benes si colaboratorii sai  au gasit in studiile postmortem efectuate un deficit interneuronal GABA in cingulum anterior, cortexul prefrontal si la nivelul hipocampului (Williamson 2006).

Neuronii GABA- ergici sunt vulnerabili in special la hormonii glucocorticoizi si la excitotoxicitatea glutamatergica (Tasman A. et al. 2003).

Neuronii GABA- ergici sunt inhibitori, iar pierderea acestui efect inhibitor poate produce o overactivitate observata in alte sisteme de neurotransmitatori (dopaminergica, serotoninergica, si posibil adrenergica) (Shiloh R et al.2006).

 

PEPTIDELE

 

Neurotensina este colocalizata in cativa neuroni dopaminergici si actioneaza ca un neuromodulator al acestora si altor neurotransmitatori. S-a descoperit ca nivelul neurotensinei la nivelul LCR este scazut la pacientii schizofrenici comparativ cu lotul de control format din subiecti sanatosi, dar si fata de alti pacienti cu alte boli psihice (Tasman A. et al. 2003).

Bisette si colaboratorii sai in 1988 au constatat ca medicamentele antipsihotice dau cresteri ale nivelului neurotensinei in creier.

Alte peptide ce trebuie luate in considerare pentru un rol in fiziopatologia schizofreniei sunt colecistokinina , somatostatina, substanta P, neuropeptidul Y.

 

NOREPINEFRINA

 

Breier si colaboratorii sai in1994 au descris existenta unei relatii importante dintre cresterea plasmatica a norepinefrinei si simptomele pozitive .

Studiile au aratat ca administrarea prelungiata a antipsihoticelor scade activitatea neuronilor noradrenergici in locus ceruleus (Kaplan et al 1998).

Clozapina produce cresteri ale indicelui noradrenergic de functionare (Tasman A. et al. 2003).

 

Rolul receptorilor dopaminergici (D2) si serotoninergici in actiunea medicamentelor antipsihotice

 

Primul care a studiat gradul de ocupare al receptorilor D2 a fost Farde si colegii sai in 1980 care au observat ca majoritatea antipsihoticelor, cu exceptia clozapinei, au un inalt grad de ocupare al receptorilor D2 ( 70% sau chiar mai mult) la dozele clinice utilizate. Urmatoarele studii au demonstrat ca exista o “fereastra terapeutica” pentru majoritatea antipsihoticelor cu o blocare de 60-65% a receptorilor, necesara obtinerii raspunsului optim antipsihotic, iar o ocupare mai mare de 80% este asociata cu EPS (Carlsson and Lecrubier 2004).

Blocarea receptorilor D2 poate explica adecvat efectele benefice ale antipsihoticelor  tipice asupra  simptomelor pozitive din episodul psihotic acut.

Blocarea receptorilor D2 contribuie la efectul antipsihotic al antagonistilor receptorilor serotoninergici-dopaminergici.

EPS si cresterea nivelului de prolactina produse de antipsihotice pot fi satisfacator explicate de antagonismul neurotransmisiei dopaminergice mediate de receptorii D2 in striatum (care este parte a sistemului nervos extrapiramidal) pentru simptomele extrapiramidale, si la nivelul sistemului tuberoinfundibular hipotalamic pentru efectele adverse neuroendocrine.

Diferenta intre antipsihoticele tipice si atipice este data de afinitatea lor pentru receptorii D2 ( tabel 2).

 

TABEL 2

Compararea profilului farmacologic intre antipsihoticele tipice si de generatia a doua*

 

	Profilul receptorilor	PET(SPECT)¹
		D2 (%)	5-HT2 (%)
Haloperidol	Antagonist in special al rec. D2 like	70-90	0
Amisulpride	Antagonist Selectiv D2/3	38-76	0
Clozapine	Antagonist multiplu	20-68	84-100
Olanzine	Antagonist multiplu	43-39	90-100
Quetiapine	Antagonist multiplu	22-68	48-70
Risperidone	Antagonist 5-HT2/D2/α1	59-89	78-100
Sertindole	Antagonist 5-HT2/D2/α1	50-74	(90+)
Ziprazidone	Antagonist 5-HT2/D2/α1+ Agonist 5HT1A +recaptare NA/5HT	77	95
Zotepine	Antagonist multiplu + recaptare NA	(57-61)	?

 

¹Gradul de ocupare al receptorilor D2 al ganglionilor bazali si al receptorilor corticali 5HT2

*Adaptat dupa Buckley et al. 2001

 

  Medicatia cum este clozapina se leaga lent si are o disociere rapida pentru receptorii D2 comparativ cu antipsihoticele tipice (cum este haloperidolul) care au o afinitate puternica  pentru acesti receptori.

Kapur si Seeman in 2001 au propus ca aceasta disociere rapida pentru receptorii D2 si afinitatea redusa pentru acesti receptori ar putea explica atipia clozapinei.

rezulta dintr-o afinitate scazuta pentru receptorii dopaminergici D2 (Kapur si Seeman 2001).Atipia este data de rata disocierii rapide (Koff) pentru receptorii dopaminergici D2, care

Clozapina este prototipul de antipsihotic atipic. Dupa cum se stie, clozapina s-a dovedit a fi cel mai eficace tratament pentru schizofrenia cronica aceasta avand cel mai mic nivel de ocupare a receptorilor D2 dintre toate medicamentele antipsihotice.

La doze foarte mici (50mg/zi), mai mici decat dozele obisnuite utilizate pentru obtinerea efectului antipsihotic, s-a obsevat o ocupare completa pentru sistemul 5HT2. Eficacitatea clozapinei la pacientii refractari s-a observat a fi la doze intre 300 - 400 ng/ml, unde gradul de ocupare al receptorilor D2 este intre 50-60%. Acest nivel redus de ocupare al rec. D2 explica de ce clozapina nu da EPS sau cresteri importante ale prolactinei.

Profilul de legare al Quetiapinei este asemanator cu cel al clozapinei, fapt sustinut de studiile PET.

Risperidona devine eficace terapeutic la niveluri de ocupare D2 observate de obicei pentru antipsihoticele tipice (la doze de 2 mg dezvolta o ocupare a D2 de 60% sau mai mare). Niveluri crescute de ocupare a 5HT2 s-au observat chiar la doze reduse dar acestea nu duc la efecte antipsihotice.

Olanzapina a aratat o blocare preferentiala a receptorilor 5HT2 comparabila cu a receptorilor dopaminergici D2. Efectul antipsihotic este observat de obicei la doze intre 10-20 mg/zi, cand gradul de ocupare al D2 atinge 65-80%. La doze de 30 mg/zi sau mai mari cand au fost semnalate cresteri ale nivelului prolactinei si EPS, pragul de ocupare a depasit 80%.

Amisulpridul, spre deosebire de alte antipsihotice, nu are nici o afinitate pentru receptorii serotoninici 5HT2. Dozele de amisulpride intre 600-900 mg/zi dau o ocupare D2 de

70-80%, in timp ce dozele >1100mg/zi dau o ocupare D2 de > 85%, iar la aceste doze crescute pot fi observate EPS (Carlsson and Lecrubier 2004).

Blocarea receptorilor 5HT2A si blocarea preferentiala a anumitor subtipuri de receptori dopaminergici a fost o ipoteza relevanta in definirea mecanismului eficacitatii atipicelor sau antipsihoticelor de generatia a doua in tratarea simptomelor negative (Moller 2003).

Studiile PET ale antipsihoticelor atipice au aratat o ocupare extinsa a receptorilor 5HT2A in cortexul cerebral la clozapina, olanzapina, risperidone, si quetiapina , dar nu si la amisulpride. Diferenta observata intre gradul de ocupare al receptorilor si  dozele clinice active duc la intrebarea daca efectul asupra receptorilor 5HT2A este unicul determinant neurochimic al atipiei .

  In concluzie putem spune ca, numeroasele cercetari cu tehnici din ce in ce mai laborioase au gasit raspunsurile la unele intrebari dar au ridicat altele noi, dezvoltand noi directii de cercetare. Inca o data creierul uman se dovedeste a fi un univers ce trebuie explorat in continuare, schizofrenia ramanand in continuare o enigma doar patial dezlegata.

 

 

 

 

 

 

 

BIBLIOGRAFIE

 

 

1. Benes F.M., McSparren J., Bird ED, et al. (1991) Deficit in small interneurons in prefrontal and cingulated cortices of schizophrenic and schizoaffective patients. Arch Gen Psychiatr 48, 996-1001
2. Bisette G., Dole K, Johnson M, et. al.(1988 ) Antipsychotic drugs increase neurotensin concentrations after destruction of dopamine neurons by 6-OHDA. Soc Neurosci Abstr 14, 1211
3. Breier A (1994)  Clozapine and Noradrenergic function : Support for a novel hypothesis for superior efficacy. J Clinic Psychiatr 55 , 122-125
4. Breier A, Buchanan RW,Waltrip RW, et. al . (1994) The effect of Clozapine on plasma norepinephrine: Relathionship to clinical efficacy. Neuropsychopharmacology 10, 1-7
5. Buckley P.F.,Waddington J.L.,(2001) Schizophrenia & Mood Disorders: the new drug therapies in clinical practice, Arnold, London ,1,5
6. Burnet PW, Eastwood SL, Harrison PJ (1997) [3H] WAY-100635 for 5HT1A receptor autoradiography in human brain: A comparison with [3H]-OH-DPAT and demonstration of increased binding in the frontal cortex in schizophrenia. Neurochem Int 30, 565-574.
7. Carlsson A., Lecrubier Y.(2004) Progress in Dopamine Research in Schizophrenia, Taylor & Francis,3,6;23-35,66-75
8. Cresse I, Burt DR, and Snyder SH (1975) Dopamine receptor binding predicts clinical and pharmacological potencies of antischizophrenic drugs. Science 192, 481-483
9. Dao-Castellano MH, Paillere-Martinot ML,Hantraye P, et al. (1997) Presynaptic dopaminergic function in the striatum of schizophrenic patients. Schizopr Res 23, 167-174
10. Deakine JFW, Slater P, Simpson MDC et al. (1989). Frontal cortical and left temporal glutamatergic dysfunction in schizophrenia. Journal of  Neurochemistry, 52,1781-1786
11. Farde L., Nordstrom AL, Wiesel FA, et al. (1992) PET analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine- relation to extrapyramidal side effects. Arch Gen Psychiatr 49, 538-544
12. Farde L.,Wiesel FA, Halldin C,et al. (1988) Central D2 –dopamine receptor occupancy in schizophrenic patients treated with antipsychotic drugs. Arch Gen Psychiatr 45, 71-76
13. Farde L.,Wiesel FA, Nordstrom AL, et al.(1989) D1 and D2 dopamine receptor occupancy during treatment with antipsychotic drugs. Psychopharmacology 99, S28-S29
14. Farde L.,Wiesel FA,Stone- Elaner, et al.(1990) D2 dopamine receptors in neuroleptic- naïve schizophrenic patients: A positron emission tomography study with[¹¹C] raclopride. Arch Gen Psychiatr.47, 213-219
15. Gao XM, Sakai K, Roberts RC, et al. (2000) Ionotropic glutamate receptors and expression of N- methyl-D-aspartate receptor subunits in subregions of human hippocampus: Effects of schizophrenia. Am J Psychiatr 157, 1141-1149
16. Gurevich EV and Joyce JN (1997) Alteration in the cortical serotonergic system in schizophrenia: A postmortem study. Biol Psychiatr 42, 529-545
17. Hietala E , Syvalaht K., Vuorio K., et al. (1994)  Striatal dopamine receptor characteristics in neuroleptic-naive schizophrenic patients studied with positron emission tomography. Arch Gen Psichiatr 51, 116-123
18. Ishimaru M, Kurumaji A, Toru M (1994) Increases in strychnimeinsensitive glycine binding sites in cerebral cortex of chronic schizophrenics: Evidence for glutamate hypotesis. Biolgical Psychiatry,35,84-95
19. Jones P. B., Buckley P.F. (2006) Schizophrenia, Elsevier,6 Treatment, 68-69
20. Kaplan H.I., Sadock B.J. (1998) Synopsis of Psychiatry – Behavioural Sciences/ Clinical Psychiatry, 8^th Edition, Williams & Wilkins, Baltimore ,13 Schizophrenia, 459-465
21. Kapur S and Seeman P(2001)Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotic? A new hypotesis. Am J Psychitr 158, 360-369
22. Kasper S., Tauscher J.,Kufferle B.et al (1999) Dopamine and Serotonin-receptors in schizophrenia: Results of imaging-studies and implications for farmacotherapy in schizophrenia. Eur Arch  Psychiatr Clin Neurosci 249(Suppl 4), IV/83-IV/89
23. Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, et al. (1996) Single photon emission computerized tomography imaging of amphetamine-induced dopamine release in drug-free schizophrenis subjects. Proc Natl Acad Sci USA 20, 9235-9240
24. Lindstrom L.,Gefvert O, Hogberg G, et al. (1999) Increased dopamine synthesis  rate in medial prefrontal cortex and striatum in schizophrenia indicated by L(-beta-11C)DOPA and PET. Biol Psychiatr 46, 681-688
25. Matthysee S (1973) Antipsychotic drug actins: A clue to a neuropathology of schizophrenia ? Fed Proc 32, 200-205
26. Meltzer HY, Matsubara S and Lee JC (1989) The ratios of serotonin-2 and dopamine- 2 affinities differentiate atypical and typical antipsychotic drugs.Psychopharmacol Bull 25, 390-392
27. Moller HJ (2003) Management of the negative symptoms of schizophrenia. New treatment options. CNS drugs 17(11), 793-823
28. Nestler EJ (1997) Schizophrenia : An emerging pathophysiology. Nature 385, 578-579
29. Seeman P, Corbett R, and Van Tol HH (1997) Atypical neuroleptics have low affinity for dopamine D2 receptors or are selective for D4 receptors .Neuropsychopharmacology 16(2), 93-110
30. Shiloh R., Stryjer R., Weizman A, Nutt D, (2006), Atlas of Psychiatric Pharmacotherapy, Second Edition, Informa UK Ltd.,Chapter 4 Antipsychotic drugs, 90-103
31. Stahl SM. (2002) Essential Psychopharmacology of Antipsychotics and Mood Stabilizers. Cambridge University Press,1,10-35
32. Tasman A.,Jerald Kay J., Jeffrey A., Lieberman. (2003) Psychiatry. Second Edition. Volume 2, 62, 1149-1153
33. Tarazi FI and Baldessarini RJ (2000) Dopamine D4 receptors: Neuropsychiatric Implication. TEN 2, 54-58
34. Tauscher J, Kapur S, Verhoeff NPLG, et.al.(2002) Brain serotonin 5HT1A receptor binding in schizophrenia measured by PET and [¹¹C] WAY-100635. Arch Gen Psychiatr 59, 514-520
35. Toru M, Watanabe S, Shibuya H et al. (1988) Neurotransmitters, receptors and neuropeptides in post-mortem brain of schizophrenic patients. Acta Psychiatrica Scandinavica, 78, 121,137
36. van Tol HHM, Pounzow JR, Guan HC, et al. (1991) Cloning of the gene for a human D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Nature 350, 610-614
37. Williamson P. (2006) Mind, Brain, and Schizophrenia, Oxford University Press, 4 (44-48),43-55
38. Wolkowitz OM and Pickar D  (1991) Benzodiazepines in the trearment of schizophrenia: A review and reappraisal. Am J Psychiatr 148, 714- 726